Leucémie Lymphoïde Chronique

Leucémie lymphoïde chronique

Les points clés

La leucémie lymphoïde chronique est la plus fréquente des leucémies survenant chez l’adulte
La leucémie lymphoïde chronique évolue le plus souvent lentement et touche surtout des personnes âgées, et un tiers des malades n’auront jamais besoin de traitement
Les traitements actuels ne permettent pas de guérir la leucémie lymphoïde chronique, mais surtout les nouvelles thérapies ciblées contrôlent généralement la maladie sur le moyen- à long terme

Qu’est-ce que la Leucémie lymphoïde chronique (LLC) ?

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie touchant des cellules du sang appelées les lymphocytes B (cellule du système immunitaire, responsable des réactions de défense de l’organisme contre les substances qu’il considère comme étrangères). Ces cellules sont produites par la moelle osseuse (structure au niveau de tous les os où sont fabriqués les éléments du sang). Elles jouent un rôle important au niveau du système immunitaire, c’est-à-dire de l’ensemble des mécanismes assurant la défense contre les agents extérieurs (bactéries, virus, champignons…).

Comme toutes les cellules, les lymphocytes B ont normalement une durée de vie limitée, de l’ordre de quelques jours à quelques mois. Passé ce délai, ils meurent et sont remplacés par de nouvelles cellules, la production des lymphocytes étant continue.

Au cours de la LLC, une partie des lymphocytes B ne meurt plus. Leur cycle de vie est en quelque sorte bloqué lorsqu’ils parviennent à maturité. Comme leur production se poursuit, ces lymphocytes B finissent par s’accumuler dans le sang, dans les ganglions (structure anatomique jouant un rôle dans les défenses de l’organisme), la rate et la moelle osseuse, ce qui explique l’augmentation de volume des ganglions et de la rate.

Pourquoi parle-t-on de leucémie ?

Le terme « leucémie » désigne toute maladie ayant leur origine dans les globules blancs du sang. Cependant, contrairement à beaucoup de formes de leucémies dites aiguës, la LLC est une maladie chronique, à évolution lente. Il est également important de savoir que la LLC ne se transforme jamais en leucémie aiguë.

Qui est concerné par une LLC ?

La leucémie lymphoïde chronique est la plus fréquente des leucémies survenant chez l’adulte. Elle survient chez un peu moins de 7 personnes pour 100 000 habitants par an et l’on compte près de 4500 nouveaux cas par an en France. Elle touche deux fois plus souvent les hommes que les femmes. Cette maladie survient dans la très grande majorité des cas après 50 ans (mais elle peut apparaître plus précocement), et l’âge médian au diagnostic est de 71 ans chez les hommes et de 73 ans chez les femmes.

Quelles sont les causes de la LLC ?

Une origine encore inconnue : à l’heure actuelle, les médecins et les biologistes cherchent à déterminer les causes qui empêchent les lymphocytes B de mourir et qui entraînent la LLC. Aucun facteur lié à l’environnement n’a été retrouvé. Il est probable que des facteurs génétiques existent, mais ils ne sont pas connus avec précision.

Il existe des formes familiales de LLC qui se définissent par au moins un autre membre de la famille présentant également une LLC ou une autre hémopathie touchant les lymphocytes (lymphome, myélome...).

Ces formes familiales sont en train d’être étudiées dans plusieurs centres, dont l’hôpital de la Pitié Salpêtrière à Paris. Dans la population générale, le risque relatif d’avoir une LLC est de 0,4%. Le risque est de 2,1% lorsqu’un sujet est atteint d’une LLC dans la famille. Lorsqu’il y a au moins deux sujets de la famille avec une LLC ou autre hémopathie lymphoïde le risque dépend du lien avec les sujets atteints : les enfants dont un des parents est atteint ont un risque de 50% d’être porteur du gène qui peut déclencher une LLC. Ceci dit, être porteur du gène ne veut pas obligatoirement dire que l'on développera une LLC (on dit que la pénétrance est variable).

Quelles sont les symptômes d’une LLC ?

Au début, les personnes atteintes de LLC ne ressentent généralement aucun signe de la maladie. Celle-ci passe totalement inaperçue. Il est ainsi fréquent que la LLC ne soit diagnostiquée que plusieurs années après son apparition.

En fait, les principales manifestations de la LLC s’observent dans le sang, avec un nombre trop important de lymphocytes B. Des résultats anormaux concernant les autres éléments du sang, notamment l’hémoglobine (protéine contenue dans les globules rouges et qui assure le transport de l’oxygène dans le sang) et plaquettes (éléments du sang qui jouent un rôle essentiel pour la coagulation) peuvent également être observés, mais ils ne sont pas constamment retrouvés.

C’est lorsque la maladie évolue que certains signes physiques peuvent être ressentis. Il est ainsi possible que des ganglions soient plus volumineux qu’en temps ordinaire. La plupart des signes tels que la fatigue, la fièvre, l’essoufflement, etc., qui peuvent survenir au cours de la LLC, sont liés à l’évolution ou aux complications de la maladie.

Comment est diagnostiqué la LLC ?

La LLC est une maladie touchant des cellules sanguines. Son diagnostic est donc établi sur la base de 3 examens effectués à partir de simples prises de sang :

1) Le nombre de lymphocytes :

Dans un premier temps, on effectue ce que l’on appelle un hémogramme ou une numération (examen consistant à compter le nombre des différentes cellules présentes dans le sang). C’est un examen très courant qui consiste à compter les différents types de cellules du sang.

Le diagnostic de LLC peut être évoqué si le nombre de lymphocytes B est supérieur aux valeurs normales. Une augmentation transitoire des cellules du sang étant toujours possible (à la suite d’une infection virale par exemple), la numération des lymphocytes doit être renouvelée pour confirmation de l’anomalie. L’hémogramme peut être réalisé dans tous les laboratoires d’analyses médicales.

C’est souvent à l’occasion d’une numération sanguine de contrôle, prescrite par son médecin généraliste, que la leucémie lymphoïde chronique est découverte.

2) Les caractéristiques des lymphocytes

Pour qu’il soit formellement établi, le diagnostic de la LLC nécessite d’étudier les lymphocytes au microscope. En cas de LLC, l’apparence de ces cellules présente en effet des caractéristiques spécifiques qui permettent de les identifier et d’éliminer d’autres maladies associées à un nombre anormalement élevé de lymphocytes.

Cet examen au microscope est réalisé par un cytologiste, médecin spécialisé dans l’analyse des échantillons sanguins.

3) L’immunophénotypage

La détermination de l’immunophénotype consiste à étudier des marqueurs précis (des antigènes - molécule capable de déclencher une réaction immunitaire) à la surface des lymphocytes. Lorsqu’ils sont présents, ces marqueurs sont en quelque sorte la « signature » de la maladie. Cet examen permet ainsi d’affirmer le diagnostic de la LLC. L’immunophénotypage est réalisé par un laboratoire spécialisé.

En règle générale, le diagnostic de LLC est établi rapidement, les résultats des examens étant obtenus le plus souvent en quelques jours.

4) L’examen clinique

Lorsque les résultats sont connus, le diagnostic est annoncé au cours d’une consultation. Le médecin procède alors à un examen clinique complet. Il recherche notamment la présence de ganglions ayant augmenté de volume et regarde si la rate est perceptible à la palpation.

5) Les examens complémentaires

La plupart du temps, aucun autre examen complémentaire n’est nécessaire pour établir le diagnostic de la LLC. Il est cependant possible qu’un scanner soit demandé par le médecin, notamment lorsqu’il a détecté des ganglions au cours de l’examen clinique.

Quels sont les différents stades de la LLC ?

Les médecins classent la LLC selon 3 stades :

Le stade A correspond à une atteinte de moins de 3 régions ganglionnaires, sans anomalie des taux d’hémoglobine et de plaquettes
Le stade B correspond à une atteinte ≥ 3 régions ganglionnaires, sans anomalie des taux d’hémoglobine et de plaquettes
Le stade C correspond à une baisse des taux d’hémoglobine et de plaquettes, quel que soit le nombre de régions ganglionnaires atteintes.

Au moment du diagnostic, plus des trois quarts des personnes atteintes par la LLC sont au stade A, et seule une minorité est au stade C.

Quelle est l’évolution de la LLC ?

Les « 3 tiers » :

La LLC est souvent présentée, par rapport à son évolution, comme une maladie des « trois tiers ». En effet, on peut schématiquement considérer qu’il existe 3 modes d’évolution de la maladie :

Dans un tiers des cas, la maladie se situe à un stade peu évolué et n’évoluera pas ou très peu. Les malades n’auront jamais besoin de traitement.
Dans un tiers des cas, la maladie se situe à un stade peu évolué, ne nécessitant pas de traitement dans l’immédiat, mais évoluera dans les années à venir et devra alors être traitée.
Dans un tiers des cas, la LLC est évolutive au moment du diagnostic et nécessite assez rapidement un traitement.

Une augmentation du nombre de vos lymphocytes ne signifie pas forcément que vous avez besoin d’un traitement immédiatement. La décision de mettre en route un traitement dépend d’un ensemble de critères

Quel est le suivi après le diagnostic ?

Il est recommandé de s’adresser à un spécialiste des maladies du sang, c’est-à-dire à un hématologue. Votre médecin traitant est en mesure de vous orienter vers le service d’hématologie d’un centre hospitalier.

Si vous ne recevez aucun traitement pour votre LLC, il est conseillé de consulter votre médecin hématologue tous les six mois à un an, afin de déterminer si votre maladie est toujours stable. Si vous avez débuté ou déjà pris un traitement, le rythme de votre suivi est fonction de votre état de santé et est fixé par votre hématologue.

Les signes à surveiller

Au cours de la LLC, plusieurs types de complications peuvent survenir. Celles-ci nécessitent une prise en charge adaptée et il existe des traitements pour les contrôler.

Les infections :

La LLC peut s’accompagner d’un déficit immunitaire, c’est-à-dire d’une baisse des défenses de l’organisme. Ce dernier est, dans ce cas, moins en mesure de lutter contre les virus, les bactéries et les champignons. En conséquence, les infections peuvent devenir plus fréquentes. Elles touchent le plus souvent l’appareil respiratoire (nez, gorge et poumons). Il existe des traitements efficaces contre les épisodes infectieux, même en présence d’un déficit immunitaire. En cas d’infections répétées, il peut être proposé un traitement par immunoglobulines. À titre préventif, il est recommandé de se faire vacciner contre la grippe chaque année, et de réaliser une vaccination antipneumococcique tous les 5 ans si vous avez des antécédents d’infection pulmonaire ou invasive à pneumocoque.

La baisse des plaquettes :

Les plaquettes sont des éléments du sang qui jouent un rôle important dans le processus de coagulation. La LLC peut provoquer une diminution de leur taux (on parle alors de thrombopénie). Lorsque la baisse est prononcée, il existe un risque de saignements (au niveau des gencives par exemple). Des transfusions de concentrés de plaquettes sont possibles afin de corriger la diminution de ces cellules.

L’anémie :

La maladie peut entraîner la survenue d’une anémie, c’est-à-dire une baisse du taux d’hémoglobine dans le sang. Cette dernière permet de transporter l’oxygène des poumons vers les organes. Lorsque l’hémoglobine baisse, l’apport en oxygène diminue, d’où une sensation de faiblesse et de fatigue. L’anémie peut également se traduire par des vertiges, un essoufflement à l’effort, des maux de tête, une accélération du rythme cardiaque et des troubles de la concentration.Pour traiter l’anémie, il est possible de recourir à des transfusions de globules rouges.

Il est important de prendre contact avec votre médecin généraliste ou votre hématologue si vous constatez les signes suivants : une fièvre persistante, une perte de poids, une sensation de fatigue persistante. Ces symptômes peuvent être le signe d’une infection qui nécessite alors un traitement adapté, ou peuvent témoigner d’une possible évolution de votre maladie.

Quels sont les traitements de la LLC ?

Il existe différentes stratégies possibles pour traiter la LLC. Le choix de l’une ou l’autre est déterminée par votre hématologue de façon personnalisée, en fonction des caractéristiques de la maladie et de l’état de santé global de chaque patient. Différentes options sont possibles :

Des médicaments de chimiothérapie : Même si utilisés de moins en moins pour le traitement de la LLC, la chimiothérapie continue à démontrer d’excellents résultats pour un certain sous-groupe de patients. Ces médicaments éliminent les cellules cancéreuses soit en les détruisant directement, soit en empêchant leur multiplication. Ils agissent sur les mécanismes de la division des cellules. Ce sont des médicaments connus depuis de très nombreuses années.

Des médicaments d’immunothérapie : Il s’agit d’utiliser les réactions immunitaires normales de la cellule à travers d’anticorps monoclonaux (ce sont des clones d’une seule et même protéine), qui se fixent sur les cellules anormales dont ils reconnaissent un récepteur à leur surface. Ce faisant, ils contribuent à l’élimination de ces cellules.

Des médicaments de thérapie ciblée : Ce sont des médicaments prescrits de façon relativement récente, mais de plus en plus fréquente, pour le traitement de la LLC. Les thérapies ciblées interfèrent avec des mécanismes spécifiques impliqués dans le développement des cellules cancéreuses, en ciblent une protéine au sein de la cellule cancérigène, qui forme part d’une chaine d’information de la membrane de la cellule jusqu’au nucleus qui ne fonctionne pas normalement, car elle donne l’information au nucleus de la cellule de ne pas mourir de sa « mort naturelle » (« apoptose »), mais au contraire de se multiplier. En ciblant une de ces protéines, la chaine d’information est rompue et la cellule peut mourir, autrement dit l’apoptose peut avoir lieu.

Les futurs traitements :
- CAR-T-Cells : Il s’agit de médicaments produits à partir d’un type de cellules immunitaires, les lymphocytes T, qui jouent ont la capacité de reconnaître et de détruire les cellules tumorales. Les Car-T pourraient devenir une option thérapeutique pour des patients à très haut risque (malgré leurs premiers résultats pas encore convaincants, leur neurotoxicité pas encore entièrement maîtrisée, et leur coût actuellement encore très élevé), car certains patients traités par CAR-T Cells ont eu des rémissions très profondes et durables et pourraient même être « guéris ». Par contre, actuellement la recherche devra encore avancer, car trop peu de patients LLC réagissent de manière profonde, tandis que ces thérapies ont déjà plus de succès dans certains types de lymphomes.
- Anticorps bispécifiques : Contrairement aux anticorps dits « monoclonaux » expliqués ci-dessus, les anticorps bispécifiques sont des médicaments innovants en oncologie ayant la capacité de lier deux antigènes. Ils commencent à être étudiés au sein d’essais cliniques pour traiter la LLC, et donnent de nouveau l’espoir de pouvoir élargir la panoplie des traitements disponibles pour traiter la LLC.

Quel traitement choisir ?

En France, actuellement plusieurs combinaisons entre chimiothérapie et immunothérapie (dite « chimio-immunothérapie ») ou des combinaisons entre thérapies ciblées et immunothérapie sont remboursées, selon le sous type de la maladie présent. Grâce à une activité de recherche très importante en France et dans le monde entier, cette panoplie de choix thérapeutiques est constamment élargie.

Si votre hématologue juge que le moment du traitement est venu, et avant tout choix du traitement, il est primordial que votre hématologue effectue un certain nombre d’examens sanguins. La LLC présente un nombre très important de sous types, et afin de choisir la thérapie la mieux adaptée à votre sous type, certains examens sont recommandés par les sociétés savantes de la LLC en France et dans le monde, et devront être effectués de manière systématique (même si hélas cela n’est toujours pas le cas !), les trois plus importants, sur lesquels il faut insister auprès de votre hématologue étant :

L’analyse « FISH », ou bien l’analyse de « Caryotype » : Ces analyses par simple prise de sang cherchent des anomalies des chromosomes (tels que les délétions 13q, 11q, 17p, trisomie 12), qui agissent comme facteur prédictif, c’est-à-dire facteurs permettant de prédire l'efficacité du traitement proposé. Par exemple, si l’analyse trouve une délétion du bras court du chromosome 17 (délétion 17p), nous savons qu’une chimio-immunothérapie traditionnelle sera moins effectif et devrait être évitée.
Statut mutationnel des IGHV (chaines lourdes des immunoglobulines) : Il s’agit d’un marqueur génétique qui se détermine également à base d’une simple prise de sang, et il est primordial en tant que facteur pronostique (pour prédire la vitesse de progression) et en tant que facteur prédictif (afin de choisir le traitement efficace) :
1. « IGHV muté » : Facteur pronostique favorable (progression lente) ; et facteur prédictif dans le sens qu’une chimio-immunothérapie a de très bonnes chances de procurer une rémission profonde et donc longue (pour certains patients, on espère même une guérison, mais cela reste à confirmer dans le temps pour ceux qui n’ont pour l’instant toujours pas rechuté après plus que 10 ans)
2. « IGHV non-muté » : Facteur pronostique moins favorable (progression plus rapide) et facteur prédictif dans le sens que des thérapies ciblées ont de meilleures chances à procurer une rémission profonde et donc longue qu’une chimio-immunothérapie
Recherche d’une mutation TP53 : Le troisième et plus récent des facteurs prédictifs (afin de choisir le traitement efficace) est la recherche d’une mutation du gène TP53. Il s’agit d’un gène du bras court du chromosome 17 qui aide à limiter la prolifération des cancers. Si ce gène manque ou est muté (et alors est dysfonctionnel), des thérapies ciblées ont de meilleures chances à procurer une rémission profonde et donc longue qu’une chimio-immunothérapie.

Cette complexité des différents sous types de la LLC, ainsi que les avances continuelles de la recherche de ses thérapies sont la raison pour laquelle il est primordial de s’adresser à un hématologue spécialisé dans la LLC, qui prend soin d’effectuer les analyses mentionnées ci-dessus avant tout traitement, et qui est au courant des avancements de la recherche, afin de vous proposer le traitement le mieux adapté, selon les modalités de remboursement actuellement pratiquées en France.

Traitement à durée fixe versus traitement jusqu’à progression ?

La chimio-immunothérapie combine des médicaments de chimiothérapie ains des médicaments d’immunothérapie (anticorps monoclonaux), et consiste un traitement à durée fixe, qui se pratique de manière générale par injection intraveineuse sous surveillance à l’hôpital de jour et sous jusqu’à six cycles (jusqu’à six mois).

Les thérapies ciblées sont apparues il y a quelques années et consistaient au début un traitement dit « jusqu’à progression ». Il s’agit de thérapies orales, qui sont pris quotidiennement à domicile, autant qu’ils aident à contrôler la maladie.

Aujourd’hui, de plus en plus d’essais cliniques en France et dans le monde entier cherchent à trouver la meilleure combinaison possible entre :

Thérapies ciblées et médicaments d’immunothérapie
Plusieurs thérapies ciblées
Thérapies ciblées et chimiothérapie

Ces combinaisons cherchent de plus en plus à limiter les traitements (et leurs effets indésirables) dans le temps, tout en procurant une rémission profonde et donc de longue durée.

Quel est le suivi une fois le traitement terminé ?

Un suivi médical régulier est indispensable une fois le ou les traitements terminés. À l’heure actuelle, les différents traitements disponibles ne permettent pas encore de guérir la LLC (même si pour certains patients, on espère une guérison, mais cela reste à confirmer dans le temps pour ceux qui n’ont pour l’instant toujours pas rechuté après plus que 10 ans). En revanche, ils permettent d’obtenir dans la plupart des cas un contrôle prolongé de la maladie.

Le suivi permet de détecter toute récidive (ou rechute) de la LLC. Il repose sur des consultations avec votre hématologue et des examens réguliers. Le rythme de ceux-ci est déterminé en fonction des caractéristiques initiales de la LLC, du ou des traitements administrés, et de la réponse à ces derniers.

Que se passe-t-il en cas de rechute ?

Les traitements actuellement disponibles permettent généralement d’obtenir une rémission profonde, c’est-à-dire la disparition de tous les signes de la maladie : les ganglions ne sont plus volumineux, les anomalies dans le sang sont corrigées.

Cependant, il est possible que des lymphocytes B anormaux soient toujours présents dans votre organisme après le traitement. Même s’il ne reste qu’un tout petit nombre, ceux-ci vont continuer de se multiplier et de s’accumuler. Cela explique que, après une période plus ou moins longue de rémission, les symptômes de la LLC puissent réapparaître.

En cas de rechute, un nouveau traitement pourrait alors devenir nécessaire. Si votre hématologue juge que le moment du prochain traitement est venu, et avant tout choix du traitement, il est primordial que votre hématologue effectue de nouveau un certain nombre d’examens sanguins, notamment :

L’analyse « FISH », ou bien l’analyse de « Caryotype » (voir ci-dessus)
Recherche d’une mutation TP53 (voir ci-dessus)

En revanche, le statut mutationnel des IGHV (chaines lourdes des immunoglobulines, voir ci-dessus) ne change presque jamais ; il n’est donc pas nécessaire systématiquement de répéter ce test.

Pour la grande plupart des cas, une différente thérapie est choisie à chaque rechute. Notamment, si vous avez déjà subi une chimio-immunothérapie, l’administration d’une deuxième thérapie par chimio-immunothérapie ne procure presque jamais une rémission profonde et donc longue. Dans la plupart des cas, une combinaison entre thérapie ciblée et immunothérapie est alors choisie.